Fecondazione Assistita

I SEGRETI DELLA STIMOLAZIONE OVARICA

“Less is more” sembra a prima vista un’espressione inappropriata per la medicina della riproduzione, dove i problemi dei pazienti sono legati a un’infruttuosa ricerca della gravidanza, spesso causata dalla povertà – quantitativa o qualitativa – di ovociti o spermatozoi, oppure da difficoltà di sviluppo dell’embrione, o da difficoltà nel suo annidamento nell’utero e quindi nella prosecuzione della gravidanza. Fino ad ora l’orientamento seguito dagli esperti in materia di fecondazione in vitro ha cercato di mettere a punto strategie di cura volte ad ottenere il massimo risultato dalla stimolazione farmacologica dell’ovaio, così da amplificare le possibilità di successo per singola coppia infertile, pur pagando un certo rischio a causa della frequenza di gemellarità o plurigemellarità (soprattutto in passato).

Solo da pochi anni si osservano cambiamenti importanti: da un lato le tecniche di congelamento di ovociti ed embrioni sono divenute molto raffinate ed hanno permesso di ridurre il rischio di gemellarità con la possibilità di trasferire meno embrioni per volta (vedi scheda specifica), dall’altro i trattamenti farmacologici si sono perfezionati ottenendo maggiori successi con minori effetti collaterali. Alcune ricerche riguardano proprio le pazienti “high responder”, quelle che cioè rispondono ai trattamenti di stimolazione ovarica controllata con un’abbondante produzione di ovociti (anche 20-25). Questa eventualità fino a ieri era accolta quasi come una benedizione perché – partendo dal concetto che la fecondazione assistita è resa possibile proprio dalla disponibilità di tanti gameti femminili – la logica prevede che una maggiore produzione di ovociti consente di poter ottenere un maggiore numero di embrioni, di operare una buona selezione degli embrioni stessi e quindi di aumentare l’efficacia della metodica al fine di ottenere la gravidanza. Tutte le preoccupazioni si rivolgevano alle “poor responders”, le donne sulle quali – per età anagrafica, patologie, condizioni anatomiche – le stimolazioni ormonali non avevano risultati brillanti, portando a una produzione molto limitata di ovociti (3-4) e ad un bassissimo tasso di successo.

Ora però ci si è resi conto che il gold standard della risposta ovarica si allontana dai due estremi – poor e high – perché entrambi riducono le probabilità di successo della fecondazione assistita. Si potrebbe dire che il troppo stroppia, sempre e comunque, poichè si alterano in negativo le caratteristiche funzionali degli ovociti recuperati.

Fino a quando non sono state raggiunte, in anni recenti, valutazioni raffinate della qualità ovocitaria, non è mai emerso in modo chiaro alcuno svantaggio nell’avere tanti ovociti: si era solo evidenziato il problema clinico della sindrome da iperstimolazione ovarica, che continua a impensierire non poco le donne. Questa condizione rappresenta una sorta di “fuga in avanti” dell’ovaio: con una dose standard di farmaco una paziente con ovaie “anarchiche” produce 20-25 follicoli per ogni ovaio, l’ovaio può ingrandirsi fino a 15 cm, con complicazioni talvolta molto gravi per la paziente stessa. Oggi la sindrome da iperstimolazione ovarica non fa più così tanta paura ai medici, perché si sono raffinate le tecniche per evitarla. Allo stesso modo, le conoscenze e attuali possibilità offerte dalle biotecnologie permettono di ottimizzare il numero di ovociti raccolti aumentando il numero delle gravidanze singole, e collocano il numero ottimale di ovociti da recuperare dopo ogni stimolazione ovarica tra 10 e 14.

Diverse ricerche recenti sono andate nella direzione di chiarire che anche nella produzione di ovociti “less is more” perché la qualità aumenta! Questo messaggio viene riportato con chiarezza nello studio del settembre 2017 pubblicato da Human Fertility (Mascarenhas et Al.) sui criteri di efficacia e sicurezza proprio nella gestione della paziente High Responder. La validità di una stimolazione ovocitaria basata sul “minimo indispensabile” (Minimal Stimulation) è già stata messa in luce per le donne poor responder in una precedente scheda: se nel loro caso la delicatezza della terapia serve a evitare il rischio di avere ovociti di cattiva qualità, oltre che in numero ridotto, nel caso delle high responders l’obiettivo è diminuire il rischio da sindrome da iperstimolazione ovarica e, di nuovo, avere un effetto positivo anche sulla qualità degli ovociti che verranno utilizzati per la fecondazione extracorporea.

E’ possibile quindi minimizzare il rischio di eccessiva risposta ovarica e ottimizzare la qualità del risultato anche per queste pazienti? Si può farlo attraverso il tipo di farmaci (gonadotropine) utilizzati, valutandone attentamente il dosaggio giornaliero, utilizzando anche strategie di stimolazione alternative… Un ruolo chiave assume la grande competenza ormai raggiunta nelle tecniche di congelamento degli ovociti che permettono di “segmentare” il ciclo di stimolazione: se la paziente risponde al trattamento standard producendo 25 ovociti per ovaio, per evitare la sindrome da iperstimolazione il medico può congelare tutto ciò che ha recuperato, fecondare i migliori gameti secondo i propri criteri e generare un certo numero di embrioni (anche in base al proprio orientamento etico) e attendere che il sistema riproduttivo della paziente – stressato dalla stimolazione standard – possa avere il tempo di recuperare una fisiologia ottimale. E solo a quel punto procedere al trasferimento di embrioni senza l’urgenza che nel passato, quando il congelamento degli ovociti non esisteva o era ancora “grezzo” e comportava molte perdite, favoriva appunto il rischio da iperstimolazione.

Se la qualità degli ovociti ottenuta è buona, dosando bene il farmaco, non si pone nemmeno il problema di doverne recuperare tantissimi per aumentare le chance di gravidanza della paziente. La differenza, lo dicono gli studi più recenti, la fa proprio il regime di stimolazione adottato (scelta del farmaco e dose somministrata): si ripercuote non solo sulla qualità degli ovociti, ma anche su quella dei successivi embrioni. La conferma viene anche da uno studio recente su donatrici spagnole – per definizione giovani e senza patologie – divise in due gruppi, alle quali è stata somministrata una stimolazione ormonale standard o più bassa dello standard: il risultato è stato che le donatrici trattate con meno terapia avevano una percentuale di embrioni geneticamente anomali più bassa delle altre, quindi una percentuale più elevata di embrioni regolari.

C’è un ulteriore aspetto da considerare e che aiuta a capire perché i numeri alti non sono tutto: l’ovaio stimolato può anche arrivare a produrre una ventina di ovociti. Ma quelli realmente “utili” nella procreazione in vitro sono solo quelli in metafase 2, cioè in un determinato stadio di maturazione. Quindi tra i tanti ovociti recuperati ce ne possono essere anche un buon numero di prematuri, inutilizzabili già in partenza. È una considerazione importante per le donne, non solo un tecnicismo da esperti: molte pazienti, infatti, si sentono “malate” o “sbagliate” perché si sentono dire di aver prodotto tanti ovociti sì, ma “brutti”. Le pazienti non sono sbagliate: per fare un paragone col mondo dello sport, è come se a uno sciatore della domenica viene chiesto di vincere un campionato del mondo. Qualcuno magari ci riesce, ma è chiaro che è la richiesta a essere incongrua. Quindi, di fronte a un insuccesso, è sempre necessario valutare se quel tipo di stimolo si è rivelato inadeguato per quell’ovaio di quella paziente.

In conclusione, se la domanda è: perché avere un numero eccessivo di ovociti va a discapito della qualità, la risposta è semplice e parte dalla fisiologia dell’ ovaio: da millenni questo funziona generando un solo ovocita ogni quattro settimane. È comprensibile che alterare l’equilibrio del sistema chiedendogli troppo, utilizzando quindi come criterio di successo solo il numero di ovociti ottenuti, propone un costo da pagare in termini di qualità. Un po’ come se un’orchestra che suona ogni mese una perfetta sinfonia, venisse improvvisamente costretta a riprodurre la stessa sinfonia senza riposo molte volte di fila: la qualità dell’esecuzione non potrà mantenere lo stesso standard di perfezione.

 

Maria Teresa Truncellito                                         Alessandra Vucetich
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