Fecondazione Assistita

MINIMAL STIMULATION “LA SPINTARELLA PIU’ DELICATA POSSIBILE”

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Si scrive Minimal Stimulation, si potrebbe leggere “massimo risultato con la spintarella più delicata possibile”, dove il risultato è una gravidanza e la spintarella i farmaci che permettono di ottenerla. Siamo nell’ambito, naturalmente, della procreazione medicalmente assistita e di una pratica abbastanza recente – disponibile da una decina d’anni – di cui si parla poco ma che, in alcuni casi specifici, dà ottimi risultati. Le candidate ideali sono le donne definite dagli esperti di PMA “Poor Responders”: pazienti nelle quali la stimolazione ovarica produce una scarsa risposta in termini di ovociti disponibili per tentare la fecondazione in vitro.

L’asse fondante del successo della fecondazione in vitro è infatti il prelievo di tante uova per ottenere tanti embrioni tra i quali scegliere i migliori. Principio tanto importante e chiaro da essere diventato, nel 2009, la ragione principale che ha permesso ai giudici della Corte Costituzionale di sancire l’illegittimità del limite, stabilito nella Legge 40 sulla PMA, di produrre non più di tre embrioni alla volta e di impiantarli contemporaneamente (art. 14, comma 2, della legge 40). Una norma che costringeva i medici a non poter decidere in base al singolo caso e che incideva sulle percentuali di successo e il numero delle gravidanze ottenute, soprattutto dopo i 40 anni.

Privilegiare la qualità, invece della quantità
La scelta degli embrioni “vincenti” in effetti può destare perplessità. Ma è ciò che avviene in natura, dove accade di continuo che ovociti scadenti ed embrioni mal riusciti non diano mai luogo a una gravidanza. In pratica, con la stimolazione ovarica in laboratorio si ottengono, per esempio, dieci ovociti (e tra questi i migliori embrioni) che la natura avrebbe invece selezionato in dieci cicli lunari. Tutto questo vale per la paziente media, che risponde in maniera corretta alla stimolazione ovarica, definita perciò una “Normal Responder”.

Esistono però pazienti che hanno due situazioni estreme e contrapposte. Le “High Responders”, il cui ovaio risponde in maniera eccessiva alla terapia, producendo anche 20-25 ovociti ma esposte ad alto rischio di sindrome da iperstimolazione (con accumulo di liquido nell’addome dopo il pick up, cioè il prelievo degli ovociti, una complicanza ormai rara ma che nei casi più gravi può portare alla necessità di un intervento chirurgico) e che quindi richiedono estreme cautele nell’applicazione della terapia. E, all’estremo opposto, le pazienti “Poor Responders” che, nonostante la stimolazione ovarica, hanno meno di tre ovociti. E per quanto si possa aumentare il dosaggio dei farmaci (gonadotropine), l’ovaio sempre quello fa. Ma allora: vale la pena di “bombardare” farmacologicamente le donne che comunque hanno questo risultato?

Un paradosso solo apparente
Non solo: ormai c’è una quantità importante di dati scientifici che segnalano che anche che la stimolazione ovarica stessa può alterare la capacità funzionale degli ovociti recuperati, aumentando il numero di quelli imperfetti sotto il profilo funzionale. Ma se la paziente è una Normal Reponder, o al limite una High Responder, il fattore quantità rimane comunque un vantaggio, perché dà la possibilità di recuperare ovociti sani. Ma nel caso di una Poor Responder, il rischio di ovociti di “cattiva qualità” si assomma alla scarsità degli stessi. E visto che il criterio della quantità non è applicabile, è chiaro che diventa necessario privilegiare assolutamente quello della qualità, dato che è l’unico sul quale il medico può agire. Con una “stimolazione dolce”.

Spiegare alla paziente che, proprio perché il suo ovaio produce pochi ovociti, è necessario effettuare su di lei una stimolazione minima, può non essere semplicissimo: a prima vista sembra un paradosso. Ma non lo è. Potremmo paragonare la situazione alla coltivazione di frutta e verdura: l’agricoltura intensiva permette di produrre raccolti assai abbondanti, anche se ciò comporta qualche perdita in termini di qualità, ma c’è frutta e verdura in abbondanza. D’altra parte, se desideriamo ottenere vegetali con un migliore sapore, possiamo anche optare per l’agricoltura biologica, accontentandoci però di una messe meno cospicua. Nella PMA succede la stessa cosa: per le pazienti che hanno l’ovaio che, per ragioni varie – età, malattie, anatomia – non è in grado di rispondere adeguatamente, l’agricoltura intensiva non si può fare, conviene quella biologica, cioè la Minimal Stimulation. Per tutte le altre, invece, il protocollo standard della stimolazione ovarica, che mira alla massima quantità possibile di ovociti, resta il migliore.

Come si trovano le candidate ideali
Con la mestruazione, comincia un nuovo ciclo ovulatorio. C’è un meccanismo biologico per il quale nella vita riproduttiva della donna di mese in mese tocca prima ai follicoli – e quindi agli ovociti – più belli, più sani, più cromosomicamente perfetti. Come è intuibile, con il passare degli anni i “migliori” vanno in esaurimento, e tocca via via agli altri non più così eccelsi (fino alla menopausa, quando non c’è più riserva ovarica, che è predeterminata alla nascita).

Questa è la condizione che accomuna le molte quarantenni in cerca di una gravidanza, e che ne fa delle Poor Responders. Lo stesso accade alle donne destinate a una menopausa precoce, nelle quali il patrimonio follicolare si esaurisce prematuramente rispetto all’età anagrafica. Ci sono poi Poor Responders patologiche, cioè affette da una malattia ovarica, come l’endometriosi (di fatto le migliori candidate, perché spesso si tratta di donne giovani, con maggiori probabilità che la gravidanza, una volta avviata, prosegua senza intoppi). Per avere chiaro il quadro della situazione, c’è un esame specifico: il dosaggio dell’ormone antimulleriano. Se è normale, è possibile procedere con un protocollo di stimolazione ormonale standard. Se è sotto il range minimo, la paziente può essere candidata alla Minimal Stimulation.

Il surf sulla biologia naturale dell’ovaio
In cosa consiste la Minimal Stimulation? In pratica nell’essere molto delicati con l’ovaio, “surfando” sulla sua ovulazione naturale. Ci sono vari protocolli terapeutici, accomunati comunque da un approccio naturalistico, che cioè rispetti la fisiologia dell’ovaio. Nei giorni immediatamente successivi alla mestruazione – il secondo, il terzo e il quarto – partono i meccanismi per “l’arruolamento” del follicolo ovulatorio. Dopo aver permesso all’ovaio di iniziare il suo lavoro, solo al quinto giorno si interviene con la stimolazione dolce, “cavalcando l’onda” (la tecnica è definita appunto “surfing”) dell’ovulazione naturale per spingere in avanti i follicoli disponibili.

Come? Con i farmaci normalmente utilizzati per la stimolazione ovarica standard (FSH ricombinante, farmaci stimolatori dell’ovaio), ma a un dosaggio medio-basso e dal quinto giorno della comparsa della mestruazione anziché dal secondo, come avviene nel protocollo standard per le Normal Responders. Sappiamo già che ci dovremo accontentare di un numero di ovociti che va solo da due a quattro, ma tendenzialmente tutti di migliore qualità. I dati lo supportano: e quindi ci sono buone speranze di avere una gravidanza anche per le Poor Responders, migliori che con una stimolazione standard (Clinical Study Comparison of IVF Outcomes between Minimal Stimulation and High-Dose Stimulation for Patients with Poor Ovarian Reserve).

I vantaggi
Oltre a evitare il rischio di produrre ovociti non utilizzabili, la Mimimal Stimulation ha altri vantaggi. Circa la  metà delle pazienti che si rivolge alla fecondazione in vitro non riesce a ottenere una gravidanza per il drop out, cioè la rinuncia a proseguire i tentativi dopo solo il primo fallito. Non solo a causa dello scoraggiamento, ma per lo stress dovuto alla terapia – impegnativa – di stimolazione ovarica.

La Minimal Stimulation comporta comunque le iniezioni, ma meno monitoraggi, meno dolore addominale, meno complicazioni e meno costi: il pick-up di 2-4 ovociti è molto più veloce, con minore disagio fisico e meno rischi rispetto al prelievo di 15-20 ovociti e quindi si può fare senza anestesia. Il costo si dimezza e la paziente è più disponibile a riprovarci con serenità in caso di fallimento.

Maria Teresa Truncellito                                             Alessandra Vucetich
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